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    medchemexpress下PROTAC产品介绍

    发布时间: 2023-03-02  点击次数: 270次

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    PROTAC 介绍

    PROTAC 全称为 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子),是一种杂合双功能小分子化合物,结构中含有两种不同配体,一个是泛素连接酶 E3 配体,另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体,两个配体之间通过 linker 相连,从而形成三体 " 聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。

    PROTAC 分子在进入细胞后,其结构中的目标蛋白(Protein of Interest, POI)配体可特异性地与相应的靶蛋白结合,而另一端可以募集 E3 连接酶从而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元复合物,其中 E3 连接酶可介导泛素结合酶 E2 POI 泛素化。被泛素标记的 POI 被蛋白酶体识别并降解。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点,只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化,并且 PROTAC 在细胞内可多次循环利用。

    PROTAC 分子一般由三部分组成:靶蛋白配体、连接子 Linker 以及 E3 蛋白连接酶配体。

    E3 连接酶配体的选择(Ligand for E3 Ligase

    E3 连接酶是引起靶蛋白泛素化的关键结构,它的配体包括诸多种类,CRBN (Cereblon)VHL (von Hippel-Lindau)IAP MDM2 等为目前常见类别。在选择上一般优先挑选类药性更好的 CRBN 度胺类配体,其次是 VHL IAP 等由内源性配体肽段的衍生结构。最后也需考虑具体的靶标蛋白所在细胞中相应 E3 连接酶的丰度以及最终 PROTAC 的理化性质参数。

    连接子 Linker 的选择(PROTAC Linker

    连接子是连接 E3 连接酶配体和靶蛋白配体的化学分子。连接子的性质对 PROTAC 的细胞膜通透性、药效和代谢分布均有很大的影响。理想的连接子长度应能在空间上既不影响两个蛋白结合又能维持它们低的结合熵。目前还有将连接子改造成多接头、光转换接头的研究。

    靶蛋白配体的选择(Ligand for Target Protein for PROTAC

    靶蛋白配体作为 PROTAC 的导向基团,负责对靶蛋白的捕获,因而需要有较高的配位能力与选择性。在实际应用中,蛋白质已有的抑制剂与激动剂均可以作为配体候选,而无相关分子报道的蛋白则可采用高通量筛选与虚拟筛选等方式寻找配体,并不要求配体与蛋白是抑制性或竞争性结合,但需对靶蛋白具有较高专一性。

    代谢组学分析检测服务

    代谢组学(Metabolomics)是继基因组学、转录组学、蛋白质组学后出现的新兴组学,通过考察生物体系在某一特定时期内受到刺激或扰动前后所有小分子代谢物的组成及含量变化,寻找代谢物与生理病理变化的相对关系。主要研究对象为分子量 1,500 Da 以内的小分子物质。

    MCE 代谢组学分析检测服务主要包括非靶向代谢组学(untargeted metabolomics)和靶向代谢组学(targeted metabolomics)两大类。

    非靶向代谢组学 靶向代谢组学

    描述

    分类

    实验目的

    服务内容

    交付内容

    系统全面分析样本整个代谢组,比较生物体受到刺激后所有小分子代谢物的动态变化,结合生物信息学分析找到差异代谢物,对差异代谢物进行通路分析,揭示其与生理病理变化的相关性

    针对某一物质或某一类代谢物,以标准品为参照,对目标代谢物在生物样本中的绝对浓度进行定量检测,特异性强、灵敏度高、定量准确

    LC-MS

    非靶向代谢

    组学

    GC-MS

    非靶向代谢

    组学

    脂质组学

    氨基酸、短链脂肪酸、游离脂肪酸、植物激素等

    发现差异:

    不同样品组之间寻找差异代谢物;相对定量

    验证差异:

    特异性关注某一或某一类代谢物;绝对定量

    激酶谱筛选

    激酶广泛参与细胞周期、信号传导、蛋白调控等重要生理过程,是细胞功能的关键调节因子,是生物体内最大且功能最多样的基因家族之一。激酶功能的失调与许多疾病的发生发展密切相关,是重要的药物靶标。然而激酶家族蛋白结构(特别是催化域)的高度保守性,给高效选择性激酶抑制剂的开发带来了巨大挑战。常规大规模选择性分析已成为新激酶抑制剂设计的要求。

    MCE 能够提供优质全面的激酶谱筛选,获得化合物与激酶结合亲和力 / 活性差异的数据,用以评价化合物的靶标选择性。

    我们的优势

    激酶种类多

    400+ 激酶,包含 AGCCAMKCMGCCK1

    STETKTKL 等激酶家族及常见突变体

    定制激酶谱

    特色 TKCDK 激酶谱,60 / 207 / 302

    激酶谱及多种定制激酶谱可选

    检测方法多样

    TR-FRET (LANCE Ultra, LathaScreen, HTRF) ,荧光法 (Kinase-Glo, ADP-Glo), Z`-LYTE, Binding assay

    检测周期短

    化合物检测出报告周期最短 3-5 个工作日,1-2

    工作日可提交数据

    精准筛选

    对于已有明确特异抑制剂的激酶选用其特异性抑制剂建立实验模型,控制 IC50 差异与文献报道值在 5 倍以内,最大不超过 7

    离子通道筛选服务

    离子通道是一类跨膜的大分子孔道,可允许离子在电化学梯度驱动下穿过细胞膜,从而完成信号传导、细胞兴奋性调节等生理功能。 离子通道功能及表达异常可导致多种疾病,迄今已发现60多种疾病与编码离子通道的基因相关。离子通道已成为当前药物研发中仅次于G蛋白偶联受体、 蛋白激酶的第三大类药物靶点。此外,离子通道在评估药物安全性方面也至关重要。hERG (Kv11.1)编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流 (IKr)IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。

    筛选流程

    电生理膜片钳技术 (Patch Clamp Technique)是检测化合物对离子通道作用的金标准。高通量鉴定化合物的离子通道效能、特异性或脱靶可能性是早期药物发现中的关键步骤。MCE离子通道筛选平台同时具有手动膜片钳系统及高通量自动化膜片钳系统 (Sophion Qpatch, IonWorks Barracuda)、基于荧光的高通量离子通道检测系统,可以提供形式多样的高表达细胞系、神经元的离子通道检测及新药临床前离子通道作用评价服务。

    服务优势

    不同通量筛选平台满足不同需求:Qpatch 16XQpatch HTXIonWorks BarracudaFDSS/μCell及手动膜片钳

    手动膜片钳平台:离子通道检测金标准,经验丰富的专业人员操作

    一站式服务:600+现货化合物

    离子通道类型多样:氯通道、钠通道、钾通道、钙通道、TRP通道等

    离子通道细胞系定制服务

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