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将其结合在一起:运动蛋白在自噬中的重要作用

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介绍

自噬是一个重要的分解代谢过程,在这个过程中,受损的细胞器和其他细胞结构被靶向降解和回收其组成成分。它对质量控制和细胞稳态很重要,但也有其他认的作用,如分化和发育。1,2自噬被广泛称为自噬"现象,不是一种单一的途径,而是在复杂的调控下实际上包括三种相关机制3:大自噬(本通讯的主题)、伴侣介导的自噬(特定蛋白质被引导到溶酶体进行降解)和微自噬,其中细胞物质被晚期内体或溶酶体的膜内陷直接隔离。1

大自噬,以下称为自噬,如图1所示,可能是一种非选择性的整体过程,也可能是通过特定的自噬受体(SAR)识别特定的货物;4例如,如线粒体自噬消除受损线粒体所示。5无论哪种方式,所选货物都被称为自噬体的双膜囊泡包围,然后该囊泡必须与溶酶体融合,以启动酶降解并完成自噬过程。如下文所述,融合步骤需要由细胞骨架和相关运动蛋白通过不断解开的机制介导的协调的囊泡运输。6

细胞骨架的关键作用

该领域的早期工作确定了细胞骨架中肌动蛋白和微管蛋白成分在自噬中的功能作用。7在本通讯中,我们将重点关注后者,因为众所知,微管对哺乳动物的自噬体-溶酶体融合至关重要。8具体而言,成熟的自噬小体沿着微管运输到核周微管组织中心(MTOCs),在那里溶酶体和晚期内体的细胞浓度最高。9自噬体或两体与溶酶体的融合产生自溶体10,以启动货物的降解(图1)。

在运输过程中,自噬体通过各种调节细胞内运输的适配器与运动蛋白相连。两个关键的适配器是FYVE和含有卷曲螺旋结构域的蛋白1FYCO1),它将自噬体与驱动蛋白连接起来,以驱动顺行运动(即向细胞外周),以及Rab相互作用溶酶体蛋白(RILP),它募集动力蛋白-1,以促进逆行运输(即向细胞核)。8

虽然相关机制的全部细节仍然难以捉摸,11GTPRab7被认为是控制运输方向的分子开关。自噬体相关的Rab7FYCO1的相互作用募集驱动蛋白-1,显然是在中心体因子NINL/NLP.12的控制下。或者,胆醇传感器OSBPL1A/ORP1L可以与Rab7结合,以促进与RILP的复合物形成,13将自噬体与动力蛋白-1连接,以沿相反方向转运。

某些翻译后修饰(PTM)引入了额外的控制层。例如,Hippo激酶STK4/MST1可以磷酸化自噬体蛋白MAP1LC3B/LC3B(通常简称为LC3),该蛋白也与FYCO1结合,以降低这种相互作用的亲和力,并促进动力蛋白-1的优先募集以进行逆行转运。1415还需要微管乙酰化,因为α-微管蛋白乙酰转移酶1ATAT1)的敲低导致自噬体在小鼠胚胎成纤维细胞中的随机分布。16在神经元中很好地建立了长寿微管的乙酰化,1718在轴突中需要长距离的自噬体转运。

1。示意图显示了自噬从成核到降解的一般过程。改编自NakamuraYoshimori2017(参考文献8)。

神经元自噬的独例

神经元中的自噬以其独的区室化而闻名,自噬体的生物发生发生在远端轴突中,溶酶体降解主要局限于胞体。19自噬体最初在生长锥区进行双向运动,因为它们可以与动力蛋白-1和驱动蛋白-120连接,但在获得内溶酶体标记物(如Rab7LAMP1)时发生向逆行转运的转变。这一事件似乎由JNK相互作用蛋白1MAPK8IP1/JIP1)控制,因为其与LC3的结合诱导去磷酸化并竞争性抑制驱动蛋白-1的激活,从而有利于动力蛋白介导的逆行。2122如上所述,STK4介导的LC3磷酸化也可能起作用。1519

当自噬体向胞体移动时,它们通过内体或溶酶体融合成熟,并经历渐进的酸化。在轴突中部,逆行运输依赖于亨廷顿蛋白和亨廷顿蛋白相关蛋白1HAP1)。然后,足够酸性的自噬小泡被另一种适配器MAPK8IP3/JIP3,20结合,以促进近端轴突中的持续逆行运输。最后,进入soma是货物有效降解所需的单程票"1923

这种复杂的贩运过程中的功能缺陷与一系列神经系统疾病有关。Dynein下调或功能丧失突变已在人类运动经病、神经发育障碍和晚期帕金森病(PD)中发现。24-26致病性LRRK2 G2019S突变是遗传性帕金森病的主要原因之一,27导致激酶活性增强和Rab蛋白的过度磷酸化。在神经元中,这表现为驱动蛋白适配器SPAG9/JIP4向自噬体的异常募集,在相反的分子马达之间引发徒劳的拉锯战",阻碍逆行运输和货物降解。28

其他研究结果表明,神经元蛋白质聚集体通过自噬清除,并且这一过程在蛋白质聚集体疾病中失调。在一项具有里程碑意义的早期研究中,动力蛋白-1功能的抑制被证明会损害易于聚集的α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白突变体的自噬清除。29后来的研究证实,α-突触蛋白的过度积累通过螯合动力蛋白1干扰自噬体运输,从而使其在帕金森病中明显降低的活性合理化。2430亨廷顿舞蹈症(HD)与促进蛋白质聚集的亨廷顿蛋白多聚谷氨胺(polyQ)通道的扩张有关。虽然这些聚集体可以通过自噬清除,31亨廷顿蛋白作为自噬因子的作用矛盾地削弱了这一过程,并可能解释为什么更大的扩增会增加疾病的严重程度。3233

运动蛋白也定位溶酶体

对于有效的自噬体-溶酶体融合,两个囊泡的协调运输和定位是至关重要的。8除了通过Rab7介导自噬体的逆行运输外,动力蛋白适配器RILP在另外两种小GTPARL8BRab34.34)的精心控制下参与溶酶体定位。35溶酶体膜蛋白ARL8B一方面可以与动力蛋白转接器PLEKHM2/SKIP结合,以促进顺行运输。36或者,ARL8B可以与鸟呤核苷酸交换因子DENND6A相互作用,激活Rab34,后者随后募集RILP将溶酶体束缚在动力蛋白-1上,并驱动核周团簇。ng.35为了支持这一机制,DENND6A敲除导致HeLa细胞中溶酶体分布的改变和自噬流量的降低。

近期发展与展望

由于其效率随着年龄的增长而下降,37自噬最近在衰老和与年龄相关的疾病方面受到了相当大的关注。机制细节仅部分解决,但运动蛋白明显参与其中。6一项研究发现,老年小鼠和年轻小鼠的自噬体运输和溶酶体定位受损,并分别将这些影响归因于动力蛋白-1募集减少和驱动蛋白超家族成员KIFC3.38的下调

人们对神经退行性疾病特别感兴趣,在动物模型中已经证明了诱导自噬的治疗潜力。39与此一致,最近的人类数据表明,ARL8B在阿尔茨海默病中异常过表达,通过改变溶酶体分布和pH值阻碍自噬。40展望未来,随着分子机制的不断阐明,靶向自噬的新干预措施有望在衰老和相关病因中提供治疗益处。39

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